该论文首先回顾了含硫生物分子和H2S研究的多个关键阶段（图1）。早在1899-1900年，Morner和Embden分离出胱氨酸，首次确认了含硫氨基酸的存在。之后在20世纪上半叶，科学家相继发现了同型半胱氨酸、S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸，并逐步阐明了蛋氨酸的代谢途径及其在甲基化反应中的关键作用。H2S的研究则始于20世纪90年代，发现哺乳动物体内可以产生H2S，随后确认其在不同组织中有特定的生成酶。如今，H2S被认为是继一氧化氮和一氧化碳之后的第三种气体信号分子。

从日常饮食摄取的蛋氨酸开始，硫代谢在体内逐步进行，形成一系列对健康至关重要的含硫生物分子，如S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸、同型半胱氨酸，胱氨酸等（图2）。其中，S-腺苷甲硫氨酸是体内重要的甲基供体，而同型半胱氨酸则处于多条代谢通路的交汇点，既可被再利用生成蛋氨酸，也可通过转硫途径转化为胱氨酸，最终产生具有信号分子功能的H2S。此外，D-型半胱氨酸也能通过特殊酶促反应产生H2S。体内生成的H2S可通过呼气排出，或在细胞中被氧化、甲基化或与血红蛋白结合清除，维持其正常的生理水平。

硫代谢的动态平衡对于维持正常生理功能至关重要，一旦失衡就可能影响多种生物过程（图3）。H2S水平异常可能导致线粒体功能受损，影响细胞能量代谢和抗氧化能力，从而破坏细胞稳态。同时，H2S对靶蛋白过硫化修饰的异常可能导致蛋白质功能紊乱，干扰信号通路，影响细胞增殖、分化和凋亡。这些变化可能会引发或加剧机体功能障碍，进而对健康造成潜在威胁。研究表明，硫代谢失衡与多种系统的疾病相关，例如神经系统疾病可能影响神经元功能，导致认知和运动障碍；心血管系统受损可能增加心血管疾病风险；肝脏功能异常可能导致代谢失调；在肿瘤中，硫代谢的紊乱可能促进异常增殖和癌细胞适应性改变；在代谢性疾病中，硫代谢异常可能影响脂肪细胞功能和能量代谢，进一步加重胰岛素抵抗和慢性炎症状态。这些发现进一步强调了硫代谢调控在健康维护和疾病防治中的重要性。

针对H2S代谢失衡的治疗策略正在成为研究热点。目前常用的H2S供体例如GYY4137作为代表性的慢释放型供体，在多种疾病模型中表现出抗炎、抗氧化等保护作用，线粒体靶向的AP39则增强了H2S在细胞器水平的精准作用。另一方面，一些FDA已批准的药物如ACEI类的Zofenopril，也被发现具有释放H2S的能力，拓展了现有药物的作用机制与潜在适应症。论文还探讨了靶向H2S生成酶的小分子激动剂和抑制剂的研发，例如，Benserazide作为CBS（H2S生成酶）抑制剂，在调控H2S生成的过程中显示出潜在的临床应用；而I157172，作为一种新型的CSE（H2S生成酶）抑制剂，能够抑制乳腺癌细胞的生长和迁移。此外，基于H2S治疗策略的临床前与临床研究也在持续推进，如H2S供体SG1002已进入临床试验，用于治疗心力衰竭等疾病；ATB-352则是一种新型抗炎镇痛药，结合了H2S释放功能，显示出良好的胃肠道安全性。

硫不仅是生命体的重要元素之一，更可能成为未来医学发展的突破点。持续探索包括H2S在内的含硫活性分子的生物学功能，有助于深入理解生命本质，并为多种疾病的防治提供新的治疗策略。然而，尽管这些研究展现了H2S在治疗多种疾病中的前景，仍面临一些挑战，包括如何精确调控H2S的生成、增强药物的靶向性以及提高临床应用的安全性。未来的研究应致力于优化H2S供体和生成酶的调节剂，并进一步探索临床前和临床试验数据，推动硫代谢干预策略的转化应用，从而为含硫氨基酸代谢失调相关疾病提供有效的治疗策略和新的见解。

【转自公众号儿童守护者】